i期临床试验流程

I期临床试验的规范化管理_i期临床试验流程

I 期临床试验的规范化管理1、I 期临床试验研究人员的技能准备 参加 I 期临床试验的研究人员须熟练掌握 CFDA 颁布的《药品注册管理办法》、 《药品临床试验管理规范》(GCP)、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原 则》、 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》以及人 体耐受性试验方面的专家共识。参加 I 期临床试验的研究人员包括医师、研究护 士、药师等需取得相关执业资格证书且参加新药临床试验的相关培训并取得 CFDA 认可的院级 GCP 培训证书。2、项目的伦理审查与启动 申办方准备开展新的临床试验项目前, 首先要把试验药品和临床前相关研究的资 料递交 CFDA, 经 CFDA 批准后颁发新药临床研究批件。

然后将新药临床研究批件、 临床前研究、初步的试验研究方案、研究人员组成、招募受试者的类型 、 药检报告以及申办方的一系列经营许可证等资料送交医院伦理委员会审查， 通过 伦理委员会评估合格后方可召开项目启动会。

项目启动会要求所有参与该项研究 的人员全部出席,详细解读试验方案,明确人员分工,对方案有疑问或认为不合 理的地方及时纠正,确定最终试验方案。

研究课题组成员应在启动会上熟悉方案，掌握实验流程，明确受试者的入组、出 组标准，药物不良反应(ADR)与不良事件(AE、SAE)的界定范围及呈报原则，以便 更好地开展试验。其中，护士和药师在临床试验的开展中担当重要的角色。研究 护士和临床护士参加项目启动会主要掌握受试者用药原则及护理注意事项、 访视 周期与药代动力学采血点， 更好地管理受试者。药师在启动会上要明确方案流程 及药品发放原则，加深对试验药品的药理、毒理、药动学和药效学等专业知识的 掌握， 以便深入理解项目实施的意义，从而在受试者用药过程中更加规范地管理 试验用药品。3、I 期临床试验受试者的管理与病房监护 3.1 受试者的招募与入组 我院属于肿瘤专科医院， 在抗肿瘤药 I 期临床试验的受试者招募方面，有别于其 他非抗肿瘤药品的受试者招募。

出于伦理考虑， 抗肿瘤药物招募的受试者范围为： 一部分是本院患者接受抗肿瘤药物一线治疗，标准治疗后失败或复发的患者。这 类受试者入选的优势在于医生熟悉患者住院期间所接受的治疗、 使用的药物及病 情的发展， 筛选时成功率比较高；另有一部分为其他医院推荐或通过网站广告招募的患者。

这类病人在入组前需完成一系列的体格检查，包括生命体征的评估和 实验室检查(血液，尿液，肿瘤标志物评估等)，最后由研究人员评估该受试者是 否符合入组标准。

鉴于临床试验所用的部分新药是初次应用于人体,疗效和安全性未知,所以要求 研究者在每位受试者参加所有与试验有关的项目之前, 必须将试验相关的内容以 及试验的益处、 可控及不可控的风险全部告知受试者,研究者要确保每位参加实 验的受试者能够理解试验目的、 风险和受益等各项内容,同时要求每位受试者在 一式两份的知情同意书上签署姓名和日期(知情同意书在签署之前需递交有关的 伦理委员会审批)。受试者筛查入组的标准必须严格按照方案执行,各项指标合 格后方可入组。

关于随机双盲试验，研究者不得在试验进行中向受试者泄露用药 组别， 研究者不得随意更改试验方案。在后续试验进行过程中如发现该实验方案 有缺陷或需要改进的地方， 申办方要提前在伦理委员会备案，然后召开研究课题 组会议，共同讨论修改方案的可行性。

3.2 受试者的病房监护 I 期病房的成立极大地提高了我院开展 I 期临床试验的质量，病房配有专业化的 设备及经过 GCP 培训合格的护师，并根据病房管理的实际情况，制定了一系列的 规章制度和标准操作规程(SOP)。

由于部分新药属于首次从动物试验到人体试验， 存在很多未知的风险，为了防止严重的毒副作用发生，保障受试者的生命安全， I 期病房须配备急救药品和抢救设施。病房实行临床护士与受试者一对一的管理， 临床护士全程监护受试者入院期间的用药采血及不良反应。

为了提高受试者的依 从性，病房实行两人间管理，配备家属看护床、卫生间及淋浴、电视机等设备； 为了避免受试者进食辛辣刺激的食物， 由医院膳食科统一配备专门的病人营养餐， 保证病人入住期间的合理膳食；用药期间禁止吸烟饮酒，避免剧烈运动，保证充 足睡眠，保持心情舒畅，提高患者的依从性，从而使受试药物能发挥出更好的效 果。3.3 受试者的用药与采血 受试者的用药与采血取决于试验目的，目的不同，受试者用药前后的观察指标和 采血时间也不同。通常试验方案设定分为主要研究目的和次要研究目的。I 期抗 肿瘤药物临床试验的主要研究目的， 是当一种药物单次给药或联合多次给药后评 价肿瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学(PD)等指标的研究。其 中耐受性试验不需要进行血样的采集，只要观察受试者用药后的生命体征(如体 温、血压及心率监测等)；而药代动力学和生物等效性研究，则要在用药前后不 同时间点采集受试者的血样和尿样，采集点比较密集。为了方便临床护士采集血 样和尿样， 同时也为了能够实时观察受试者初次用药后的各种反应，受试者需要 入住 I 期病房。

对于在 I 期病房住院的受试者， 用药必须严格按照流程进行。

首先研究医生查房， 检查受试者的身体各项指标和心理状况，评估受试者是否符合用药标准。对于符 合标准的开具处方，交给临床护士审核后去临床试验 GCP 药房取药(某些项目需 要研究护士登录申办方预先设置的系统进行随机取药物编号)。期间药物的配置依据种类不同而采取不同的方案， 抗体类和口服的试验药品直接拿到病房由护士 配置或直接监督受试者口服， 而其余所有化疗药物统一送到配置中心配置，空瓶 和余液在配置完成后由医院统一销毁，不得留作其他用途。完成实验药品的配置 后， 由护士送到 I 期病房与管床护士完成交接，管床护士拿到药品后首先按“四 查十对”原则核对无误后给受试者用药。患者用药后，及时进行血标本的采集， 记录患者服药后的药代动力学指标。

血标本的采集是新药临床试验的关键环节，直接反应药物在患者体内的吸收、分 布、代谢和排泄情况，护士作为血标本采集的执行者，采集血标本的正确与否直 接影响实验结果的客观评价。

鉴于此,护士长必须安排临床操作技能和理论知识 较扎实的护士进行血标本采集。护士采血样后,立即将采集的血标本静置离心, 将分离的血清或血浆按规定的温度进行储藏。

护士除了准备采血前所需实验物品、 埋置静脉预留针及按照时间节点采集血标本外, 还应观察受试者用药后的生命体 征及出现的不良反应,及时书写病例报告表(CRF)并采取处理措施。3。4 受试者的出组 受试者出组有以下几种情况： (1) 研究者综合受试者情况, 判定受试者原有肿瘤增大或出现新发肿瘤,已没有 继续参加该临床试验的必要； (2) 受试者因为不能耐受副作用而中途要求退出本临床试验； (3) 发生严重违背伦理的医疗差错(例如开错处方或药师调配错误导致受试者用 药出错)； (4) 试验研究过程中受试者意外妊娠。

不管出于何种原因导致的退组，都应使受试者的合法权益得到保护。4、试验药品的管理 试验药品的管理主要包括：试验药品运输、接收、存储 、发放、回收等环节。

其中药师在药品管理过程中担当重要的角色， 熟练的实验技能和扎实的理论基础 是药物管理的重要保障。

在药物管理的每个节点，药师都应尽最大努力保障临床 实验的顺利运行。I 期临床试验药品统一存放在 GCP 药房，由两名专职的药师管 理，药品的运输、接收、存储、发放、回收等环节严格按照临床试验标准 SOP 执行。

特别是在药品的发放环节,我院经过不断摸索制定了一套符合 I 期临床试 验的管理流程。试验药品的发放严格按照方案执行,药物管理员要熟记方案,及时发现不合格处 方,避免造成受试者用药错误而延缓试验的进度。严格按照“四查十对”原则, 发放药师和领药人核对无误后, 双方在处方单上签署姓名及日期。对于口服试验 药品, 申办方要制定相应的受试者服药日志卡, 发放时连药品一同发放给受试者, 交代受试者将服药时间和服药后出现的不良反应及时登记, 返院时连同回收药品 一并交给研究护士。

研究护士仔细清点核对回收药品和服药日志卡，评估受试者 的依从性后，把受试者在服药过程中出现的不适反应及时反馈给研究者。冷藏药品对外界温度比较敏感， 为了避免温度变化对药效产生影响，护士需要配 备药品保温箱、 温度记录仪和药品交接记录表到药房取药，每个环节都应详细记 录药品存放的温度和交接人的签名，所有记录都要做到有据可查。见表 1。临床试验研究属于人体生物医学范畴， 是新药研发过程中不可缺少且极其重要的 阶段，新药能否成功上市，最终还需要人体试验其有效性和安全性。研究人员应 抱着谨慎及负责的态度对待临床试验，做好试验的每个环节，保证所有的试验数 据真实可靠。I 期临床试验的管理模式与规范性操作，将直接影响试验结果的可 靠性和准确性，也影响后续各期临床试验的顺利进行。我院在中制定了 I 期临床试验前研究人员的技能准备、项目的伦理审查与启动、受试者的招募与入 组、受试者的病房护理、用药管理等一系列标准，使临床试验更加规范，数据更 加可靠。在今后的项目开展中，研究人员应积极学习，加强培训与沟通，不断改 进和优化管理，寻找更加规范的模式以保证临床试验的运行。

I期临床试验病房规范化管理研究_i期临床试验流程

I 期临床试验病房规范化管理研究【关键词】I 期临床试验；病房；规范化管理；研究【文章编号】004-7484（2014）04-2679-02 I 期临床试验的试验药物，虽然已通过临床前安全性研 究，但动物与人类之间的药代动力学特性还是存在很大差 异。所以，缺乏经验基础的 I 期临床试验，具有一定的未知 风险。而 I 期临床试验病房的管理在整个临床试验中发挥了 极其重要的作用。本文就 I 期临床试验病房的规范化管理进 行综述， 期望对临床研究起到一定的借鉴作用， 现报道如下。

1 I 期临床试验的定义 I 期临床试验是评价新药初次或已有药品改变剂型、给 药途径应用于人体的过程，其目的是观察人体对于新药的耐 受程度，分析药物在人体内的药代动力学特性以及药物与药 物在人体内的相互作用或生物等效性特点，对考察新药的有 效性和安全性具有重要的指导意义。同时为给药方案的制 定、药物剂量的确定及 II 期临床试验的开展提供参考和依 据。

2 I 期临床试验病房规范化管理的重要性 新药初次应用于人体的过程，因无相关的临床使用经 验，对受试者存在一定潜在的、未知的风险，而且 I 期临床试验由于其受试者一般为健康成年人，依从性较差，使之与 II、III、IV 期临床试验相比具有特殊的管理难度。所以，规 范地管理 I 期临床试验，才能够减少不良事件的发生率，降 低试验风险，从而极大限度的保障受试者的权益，而 I 期临 床试验病房的管理是整个临床试验过程的重中之重，且直接 影响整个试验的进程。为了最大程度地降低风险，临床试验 研究人员就必须在各个环节加强监管意识和力度，保障受试 者的权益，保证 I 期临床试验能够科学、安全、有序、合理 地进行。

3 I 期临床试验病房受试者的人性化管理。

3.1 专人管理受试者。对每个项目，专门固定 1 名经验 较为丰富的人员负责对受试者的管理。这员全面掌握受 试者的相关信息，不仅有利于招募受试者，而且在筛选体检 合格的受试者入组试验时，能够起到把关作用，从而可以杜 绝频繁参加试验、冒名顶替、隐瞒病史、既往依从性差的受 试者入选。在试验进行过程中，当受试者遇到问题需要帮助 时，可马上联系到这名人员。另外，在多周期临床试验洗脱 期时，其也会主动保持与受试者之间的通话联系，随时掌握 他们的身体、学习、生活状况等，必要时提供帮助，从而将 对临床试验潜在的危险性降到最低[1]。

3.2 在知情同意环节本着完全告知、充分理解、自主选 择的原则非常关键。由于新药临床试验相比普通的医疗行为具有更大的风险，同时有着更为迫切的医学伦理要求，因此 对于新药临床试验的知情同意应具有更高的要求[2]。

据文献 报道，在知情同意环节，必须纳入关于最大利益、自主权、 隐私权等原则，研究者应尽可能使用受试者能听得懂的语言 来描述有关试验的全部信息，应充分告知受试者试验目的、 方法、试验药物的用药剂量、已知的药理作用和不良反应、 试验分组、采样时间点及补偿费、参与此次试验的受益与可 能的风险，特别是对已有国内外文献报道有诸多不良反应的 药物，充分告知、充分知情更为必要。另外，还应充分告知 受试者在进行试验的过程中，如果发现风险超过可能的受 益、 或者已经得出阳性的结论和有利的结果时， 将停止研究。

3。3 选择依从性好、整体素质相对较高的受试者参加试 验,将对临床试验起到事半功倍的作用。在受试者筛选过程 中,往往会遇到个别受试者当工作人员在详细地解答完他所 有的问题之后,还是对许多方面持怀疑态度,包括Ⅰ期临床 研究室的资质、研究水平、研究团队、受试药物等；另有个 别受试者做事太以自我为中心,忽略周围人的感受或很难沟 通交流以及个人素质较差,这些受试者一般不宜选择。因为 一旦上述受试者入组试验,就存在隐患和风险,比如可能会 随时退出试验、其行为会影响到其他的受试者,从而加大了 管理难度。受试者依从性好、整体素质相对较高体现在诸多 方面。例如：能够在知情同意环节很好地理解试验的相关信息；筛选体检时能较好地配合医师、护士完成体查；参加试 验时,可以按照Ⅰ期临床研究室的统一安排按时参加培训、 入住病房、使用药物、接受医学监护、配合研究人员做好样 品的采集,有时还能协助管理其他的受试者；生活习惯也可 以依据方案作出调整等。总之良好的受试者能够完全遵循试 验方案和相关标准作业程序（SOP）的要求完成试验。

3.4 受试者培训环节不可忽视， 将会关系到试验的质量。

如前所述，受试者对试验信息的真正理解往往不能完结于知 情同意环节，需要延伸到试验全过程之中。因此应指定专人 负责对受试者进行培训。培训一般于试验开始前 1 天进行。

内容包括： 3。4。1 药物临床试验机构、Ⅰ期临床试验研究室、研究 团队、 开展项目的一般情况, 目的是让受试者降低不信任感。

3.4.2 新药临床试验一般情况、要求等，通过这方面的 培训可让受试者对新药临床试验的严谨性、科学性有较深的 理解，增强他们对项目的责任感。

3.4.3 对具体参加的项目进行培训，包括试验药物和给 药方法、试验设计、采样时间点、采样数、受试者应得的补 偿费用及发放办法、项目对受试者的特殊要求和相关规定要 求等，并对受试者进行答疑。此内容的培训是让受试者对具 体参加的试验能较全面细致地掌握，从而能够更好地配合项 目的完成。3.5 与受试者建立相互尊重、相互理解、信赖合作的关 系，尽量为受试者营造一种温馨、轻松、舒适的环境，将会 提升临床试验的质量。一方面按照相关标准和要求，加快硬 件建设并注重软件的建设，先后多次制订、修改、完善与新 药临床试验相关的规章制度、岗位人员职责、急救预案、标 准操作规程；另一方面每年不断选派相关医师、护士、研究 人员参加国内、院内举办的法律法规、专业技能知识等的培 训，通过不断提高自身的业务水平为确保临床试验的质量提 供保证。在受试者参加试验时，应友善地对待他们，经常耐 心倾听并主动与之交谈[3]， 与他们建立起了一种坦诚、 友好、 信赖的关系，使得受试者了解临床试验，并乐于参加临床试 验。另外，尽量为受试者营造一种温馨、轻松、舒适的环境， 将会提高他们的依从性，进而提升临床试验的研究质量。还 可为受试者提供电视、DVD、报刊杂志、棋牌、上网条件等 等。

4 I 期临床试验药品的系统化管理。4.1 试验药物的验收 药品管理员在收到试验药品后与研 究人员共同验收，验收过程中应注意试验药物是否注明为临 床试验专用药物，其包装是否完好，有无破损变质，数量与 发货单是否一致。同时要认真核对试验药物的名称、规格、 数量、批号是否与试验药品检验报告一致。填写《临床试验 用药物受理表》 ，注明药品数量及验收日期。快递运送的药 物还应保存送货单。4.2 试验药物的存放 试验药品验收完毕后， 药品管理员 根据药物的保存要求妥善保管。药品存放处需配有常温的药 品柜以及 2～8 ℃、-40 ℃和 -80 ℃冰箱，保证试验药物的 存储条件。每台冰箱需配有温度示警器，保证试验药物所处 环境的温、湿度精确可靠。将药品整齐有序的摆放在药品柜 中，药品管理员应及时填写《临床试验药物存放登记表》 ， 注明存放日期，并每天记录药品存放处的温、湿度，每周清 点试验药物数量，做到帐物相符。

4.3 试验药物的领用 在需要使用试验药物时， 研究人员 根据试验方案的要求，按照受试者的人数、随机号或分组情 况向药品管理员请领相应编号的试验药物。在领取试验药物 的过程中，需要认真核对药物的编号、名称、规格、数量、 批号、效期等，并填写《临床试验用药发放记录》 ，详细记 录请领日期、药物的批号、规格、数量及用途的等信息。

4.4 试验药物的使用 研究人员根据受试者的服药剂量 或随机号发放相应编号的试验药物，并要亲视受试者服用药 物。在试验药物使用过程中，若出现药品包装破损或药物被 污染的情况，应回收并退回给药品管理员。最后在《临床试 验用药品使用记录表》上记录试验药物信息、受试者编号、 姓名、用药剂量和用药时间，以及相关说明。

4.5 试验药物的回收处理 在临床试验结束后， 研究人员 与药品管理员认真清点剩余的试验药物完成交接填写《临床试验药物回收记录表》 ，注明剩余试验药物的名称、规格、 数量、批号及有效期等，待与申办方监查员联系后再进行处 置。破损、污染的药物及空的药品包装也需同时回收。药品 管理员应按照药监部门的规定对试验药品进行一定数量的 留样，并妥善保管，以备项目核查。

5 I 期临床试验研究人员优质化管理 I 期临床试验研究人员必须要熟悉掌握国家食品药品监 督管理局颁布的《药品注册管理办法》 、 《药物临床试验管理 规范》 （GCP） 、 《化学药物临床药代动力学研究技术指导原 则》 、 《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术 指导原则》以及人体耐受性试验等方面的知识。同时，I 期 临床试验研究人员应参加药物临床试验相关的培训，并取得 GCP 证书； 还需要根据实际情况， 制定适用于病房管理的规 章制度以及一套全面完整且行之有效的标准操作规程 （SOP） ， 由 I 期临床研究室负责人审核、 批准， 分发至 I 期 临床试验病房，办理文件签收程序。文件管理人员定期对相 关文件的进行复查审核或修订，修订后的文件应及时分发、 组织学习，并回收旧版。I 期临床试验研究人员在制定试验 方案时，需严格遵循各项 SOP 及相关的指导原则并落实各 种规章制度，在充分维护受试者权益的情况下，保障试验能 科学合理地开展。

6 I 期临床试验病房抢救设备专业化管理I 期临床试验可能发生不可预知的不良反应,受试者在 I 期临床试验过程中的安全性要得到最大程度的保证。

I 期临 床试验病房应设有专用的抢救室以及应对各种突发情况的 抢救标准操作规程及应急预案。抢救室配有相应的抢救设 备，如除颤仪、呼吸机、心电监护仪、心电图机、氧气等。

同时抢救室配有急救车，用于存放急救用药品。每周研究人 员应检查急救药品的批号及效期并记录在《临床试验急救用 药品检查记录》中，有效期在六个月以内的药品需及时与药 房调换。效期较短药房无法调换的药品在过期前应请领新批 号的替代，同时打报告销毁过期批号的，该报告应交由 研究室负责人审批后执行。器材管理员对抢救器材及设备进 行定期检查和维护保养，确保抢救器材、设备能正常使用， 做到设备专人负责、专人保管、定点放置；确保抢救药品齐 全、无破损、无过期。病房应配有固定的、具有一定抢救经 验的医生和护士，能熟练使用抢救设备和药品，一旦发生不 良事件能够及时有效地处理，保障受试者的生命安全。

7 I 期临床试验病房信息化管理 高质量的数据不仅是正确评价药物安全性和有效性的 基础和依据,更是规范化高质量临床试验的重要标志。当前 国内大部分的临床试验从立项研究到申报注册仍然使用手 工记录、纸张提交、书面审查的传统模式,导致了大量人力 财力物力和时间的消耗,同时数据管理的整个过程时间跨度长、中间环节多,数据的质量难以保证,也不便于管理机构 进行检查[4]。

临床试验的信息化管理是国内外药物临床试验 发展的必然趋势，建立全程性、安全性、时效性和权威性强 的药物临床监管与应用服务信息平台来改进传统管理方式， 对提高监管信息传递的数量和质量，提高试验过程监管的水 平与力度，确保药品研发环节的科学性、真实性和伦理性有 重要的现实意义。

7.1 建立基于网络结构的多中心药物临床管理信息系统， 实现药物临床试验项目信息、受试者信息、药品管理、质量 控制等主要环节的信息化管理。

7。2 实现以电子病历报告表（E-CRF）为核心的药物临床 试验数据的电子化管理,包括 E-CRF 的自定义设计、数据两 遍录入、数据一致性检查、质疑管理、数据修改痕迹管理、 电子病历报告表数据导出等功能。

7.3 建立基于电子病历报告表导出数据与专业医疗统计 分析软件的自动接口，实现药物临床试验数据的高效统计分 析应用，缩短了药物临床试验数据处理周期，提高了药物临 床管理的效率。

通过以上规范化的 I 期临床试验病房的管理，保障受试 者权益，引导受试者以一种积极正确的态度参与 I 期药物临 床试验并遵守试验方案的要求，增强受试者的依从性，降低 受试者的脱落率，提高研究人员的学术水平及才能保证临床试验的质量，保障临床试验的成功实施并顺利完成。

文献： [1]张冬林，刘东，方淑贤，等.新药Ⅰ期临床试验过程中 受试者的问题与管理[J].医药导报，2009，28（3） ：389. [2]田 侃， 汤 扬.浅谈受试者在药物临床试验中知情同意 权的法律保护[J].中国药房，2008，19（28） ：2163. [3]范大超.评估及提高受试者依从性的方法[J].中国处方 药，2010，97（4） ：70. [4]孙亚林.临床数据管理系统研究及其在数据规范化管 理中的应用[D].第二军医大学，2005.

I期临床试验的设计要点_i期临床试验流程

众所周知 I、Ⅱ期临床试验的临床是不一样的，但是往往很多人两期的设计要点在哪，下面就 为大家简单的讲讲吧 I 期临床试验方案设计要点 I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动 力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I 期临床试验方案应包括以下内容： ⑴首页； ⑵试验药物简介,包括中文名、国际非专利药名（INN） 、结构式、分子式、分子量、理化性质、 药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果； ⑶研究目的； ⑷试验样品,包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药 途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单； ⑸受试者选择,包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表； ⑹筛选前受试者签署知情同意书； ⑺工期试验方案、病例报告表（CRFs）及知情同意书应报送医学伦理委员会审批,批准后才能 开始 I 期临床试验 ⑻试验设计与研究方法（要点见后） ； ⑼观察指标（见后） ； ⑽数据处理与统计分析； ⑾总结报告； 单次给药耐受性试验设计与研究方法要点 ①一般采用无对照开放试验,必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算 （见李家泰主编 《临 床药理学》第二版 1998：298） 。

③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限） 。

④剂量组常设 5 个单次给药的剂量组,最小与最大剂量之间设 3 组,剂量与临床接近的组人数 8～10 人,其余各组每组 5～6 人。由最小剂量组开始逐组进行试验,在确前一个剂量组安全耐受前 提下开始下一个剂量,每人只接受一个剂量,不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂 量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计,方案应包括处理意外的 条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs） 、流程图（Chart）与各项观 察指标。

单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点 ①剂量选择 选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3 个剂量，其中，中 剂量应与准备进行临床Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3 个剂量之间应呈等比或等差关系。

②受试者选择 选择符合入选标准的 8~10 名健康男性志愿者，筛选前签署知情同意书。

③试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3 个试验组，每组受试者每次试验 时分别接受不同剂量的试验药，3 次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序接受过高、中、低 三个剂量，两次试验间隔均超过 5 个半衰期，一般间隔 7~10 天。④生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详细写明具体的测 试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日期。

⑤药代动力学测定方法的标准化与质控方法 ·精确度（Precision） ：日内差 CV%应<10%,最好<5%。

·重复性（Reproducibility） ：日间差 CV%应<10%。

·灵敏度（Sensitivity） ：1。要求能测出 3~5 个半衰期后的血药浓度,或能检测出 1/10Cmax 浓 度；2。确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内,并能达到精确度考核要 求。

·回收率（Recovery） ：在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于 70%。

·特异性（Specificity） ：应证明所测药物为原形药。

·相关系数（Correlation Coefficient） ：应用两种方法测定时，应求相关系数 R 值，并作图 表示。

⑥药代动力学测定应按 SDA 审评要求提供药代动力学参数。

⑦药代动力学研究总结报告应提供 ·研究设计与研究方法。

·测试方法、条件及标准化考核结果。

·每名受试者给药后各时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数±标准差，药时曲线 图。

·对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议。

连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点 ①受试者选择 8~10 名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项健康检查项 目同单次给药耐受性试验。

②受试者于给药前 24 小时、给药后 24 小时、给药后 72 小时（第四天）及给药 7 天后（第八天 即停药后 24 小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合审评要求（包括国内、国际） 。

③全部受试者试验前 1 日入住Ⅰ期病房，接受给药前 24 小时各项检查，晚餐后禁食 12 小时。

试验当天空腹给药，给药后 2 小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试验的剂量，每日 1 次或 2 次，间隔 12 小时，连续给药 7 天。